Thành phố nằm ở trung tâm của lòng chảo Santiago, một thung lũng lớn bao gồm các vùng đất rộng và màu mỡ bao quanh bởi các ngọn núi. Thành phố này có độ cao khác nhau, tăng dần từ 400 m (1.312 ft) ở các khu vực phía tây đến hơn 700 m (2.297 ft) ở các khu vực phía đông. Sân bay quốc tế Comodoro Arturo Merino Benítez ở phía tây, nằm ở độ cao 460 m (1.509 ft). Plaza Baquedano, gần trung tâm, nằm ở độ cao 570 m (1.870 ft). Sân vận động San Carlos de Apoquindo, ở rìa phía đông của thành phố, có độ cao 960 m (1.150 ft).

Lòng chảo Santiago là một phần của cuộc Đại suy thoái Trung cấp và cực kỳ phẳng, bị gián đoạn chỉ bởi một vài "đồi hòn đảo"; trong đó có Cerro Renca, Cerro Blanco và Cerro Santa Lucía. Lưu vực là khoảng 80 km (50 dặm) theo hướng bắc-nam và 35 km (22 dặm) từ đông sang tây. Sông Mapocho chảy qua thành phố.

Thành phố này nằm bên cạnh chuỗi chính của dãy Andes ở phía đông và dải ven biển Chile ở phía tây. Phía bắc giáp với Cordón de Chacabuco, dãy núi Andes. Ở biên giới phía nam là Angostura de Paine, một nhánh kéo dài của dãy núi Andes gần đến bờ biển.

Dãy núi tiếp giáp với thành phố về phía đông được gọi là Sierra de Ramón, được hình thành do hoạt động kiến ​​tạo của San Ramón Fault. Dải này đạt đến 3296 mét tại Cerro de Ramón. Sierra de Ramón đại diện cho "Precordillera" của Andes. 20 km (12 dặm) xa hơn về phía đông là Cordillera lớn hơn của dãy núi Andes, có núi và núi lửa vượt quá 6.000 m (19.690 ft) và trên đó có một số băng hà. Cao nhất là núi Tupungato ở 6.570 m (21.555 ft). Các ngọn núi khác bao gồm Tupungatito, San José và Maipo. Cerro El Plomo là ngọn núi cao nhất có thể nhìn thấy được từ khu đô thị Santiago.

Trong những thập kỷ gần đây, tăng trưởng đô thị đã vượt quá ranh giới của thành phố, mở rộng về phía đông lên sườn dốc của Andean Precordillera. Trong các khu vực như La Dehesa, Lo Curro và El Arrayan, phát triển đô thị có mặt ở độ cao trên 1.000 mét.